September 2002: ein Interview mit Dr. Susan Hayflick und Jason Coryell
Fragen und Anworten zur „Neurodegeneration with Brian Iron Accumulation“ (=NBIA) 

Übersetzung mit freundlicher Genehmigung der HSSA:
Angelika Klucken (hoffnungsbaum@aol.com) 

Neurodegeneration mit Eisenspeicherung im Gehirn (früher Hallervorden-Spatz-Syndrom) ist, wie manche von Ihnen wissen, eine schwer zu verstehende und beunruhigende Erkrankung. Es gibt vieles, was wir darüber noch nicht wissen. In dem folgenden Interview versucht Dr. Susan Hayflick, eine Humangenetikerin und Kinderärztin an der Universität von Oregon (Oregon Health and Science University, OHSU) einige Rätsel dieser Krankheit zu erklären. Sie forscht seit 1992 auf dem Gebiet der NBIA und hat das Gen gefunden, dessen Veränderung die häufigste Form der NBIA verursacht. Ihre Ansichten mögen in Einzelheiten abweichen von denen anderer Wissenschaftler, die auch auf diesem Gebiet arbeiten. 

F: Was verursacht NBIA?
A: NBIA ist eine seltene genetische Erkrankung, die Bewegungsstörungen und eine Eisenspeicherung im Gehirn verursacht. Wir wissen nicht, warum dies so ist, aber die Forschung hat gezeigt, dass Eisen speziell in Hirnregionen abgelagert wird, die für die Kontrolle von Körperbewegungen verantwortlich sind - den Basalganglien. NBIA ist vor allen Dingen deswegen schwer zu verstehen, weil wir noch nicht wissen, ob die Eisenablagerungen die Krankheit verursachen, oder ob sie eine Reaktion des Gehirns auf den Krankheitsprozess sind, so wie eine Narbe die Reaktion der Haut auf eine Verletzung ist. 

In der Tat ist NBIA wahrscheinlich mehr als nur eine einzelne, bestimmte Krankheit. Es ist eher eine Gruppe untereinander ähnlicher Krankheiten mit ähnlichen Symptomen. Die häufigste genetische Variante von NBIA wurde 2001 definiert, als Forscher an der Universität von Oregon (OHSU) zeigen konnten, dass mindestens 50% der NBIA Patienten Mutationen im Gen PANK 2 haben. Die Krankheitsform von Patienten mit Mutationen in diesem Gen wird als PKAN bezeichnet (Pantothenate Kinase Associated Neurodegeneration). Die Patienten, die diese Mutationen nicht haben, leiden auch an einer Form von NBIA – wir wissen aber noch nicht, welches Gen für ihre Krankheit verantwortlich ist. 

Bei allen Fällen von PKAN und bei den meisten Fällen von NBIA ist die Krankheit rezessiv vererbt. Dies bedeutet, dass der Patient mit NBIA jeweils eine Kopie des defekten Gens von jedem Elternteil gerbt hat. Die Eltern haben keine gesundheitlichen Probleme und werden als Träger dieser Krankheit bezeichnet. 

F: Was sind die Symptome der NBIA und wann treten diese bei den Patienten auf?
A: Ich glaube, dass nicht alle Patienten mit NBIA die gleiche Krankheit haben. Die häufigste Form der NBIA, auch als PKAN bezeichnet, hat sehr charakteristische Merkmale. In der frühkindlichen Form von PKAN entwickeln die Patienten unkontrollierte Muskelaktionen (Dystonie) und mindestens 2/3 haben einen Verlust des peripheren Sehvermögens (Retinitis pigmentosa). 

Die Bewegungsstörung betrifft häufig auch die Sprache und wahrscheinlich den Schluckakt. Die Kombination von Sehbehinderung und Dystonie ist die Ursache für häufige Stürze. Es gibt auch eine Form von PKAN, die bei Jugendlichen oder Erwachsenen beginnt und als erstes Symptom zumeist Sprachprobleme zeigen (Wiederholungen, schnelles und verwaschenes Sprechen).

Andere Probleme sind Störungen in den Denkprozessen (Demenz) oder plötzliche Stimmungsschwankungen. Die typische Bewegungsstörung tritt zumeist später auf und schreitet langsamer fort als bei der frühkindlichen Form der Krankheit.

Andere Formen der NBIA zeigen ebenfalls Bewegungsstörungen, können aber auch mit anderen Symptomen wie Anfällen oder Verzögerung der geistigen Entwicklung einhergehen. 

F: Wie behandeln Ärzte Patienten mit HSS?
A: Ehrlicherweise muss man sagen, dass die Erfolge der Behandlungen von HSS bislang enttäuschend waren. Es gibt mehrere Medikamente, die die unwillkürlichen Bewegungen und die Muskelkrämpfe der HSS-Patienten bessern können, jedoch gibt es bislang kein Behandlungsverfahren, das die Ursache der Krankheit beheben würde. 

Die Behandlungspläne unterscheiden sich von Patient zu Patient. Ein bestimmtes Behandlungsregime ist nicht bei jedem Patienten gleichermaßen wirksam, da es verschiedene genetische Formen der Erkrankung gibt und das Ansprechen eines einzelnen Patienten auf die Medikamente unterschiedlich sein kann. Die Zusammenarbeit zwischen den betroffenen Familien und ihrem Neurologen ist notwendig, um Kombinationen und Dosierungen von Arzneimitteln zu finden, auf die der jeweilige Patient am besten anspricht. 

F: Warum gibt man nicht ein Medikament, das das Eisen aus dem Gehirn entfernt?
A: Das ist nicht so einfach wie es auf den ersten Blick scheint. Die wenigen Medikamente, die dafür zur Verfügung stehen, sind offenbar wenig wirksam bei Patienten mit NBIA. Diese Medikamente, Eisen-Chelatoren, verursachen oft einen Eisenmangel im Organismus des Patienten, bevor sie zu einer merklichen Verminderung des Eisens im Gehirn führen. Es wird zwar an der Entwicklung neuer Medikamente gearbeitet, die möglicherweise besser geeignet sind Eisen aus dem Gehirn zu entfernen, aber wir sind noch lange nicht am Ziel. 

F. Bitte erklären Sie, wie die ererbten Gene NBIA verursachen.
A: Wir wissen, dass PKAN und wahrscheinlich die meisten anderen Formen von NBIA durch ein Gen bedingt sind, das nicht richtig codiert ist. Sie müssen sich das vorstellen, als ob sie in einem Buch einen Satz lesen, dessen Bedeutung durch einen veränderten Buchstaben oder ein verändertes Wort unverständlich geworden ist. 

Gene, die durch die Ei- und Samenzellen an die Nachkommenschaft weitergegeben werden, sind „Blaupausen“ oder „Schablonen“, die Anweisungen für die Entwicklung des entstandenen Embryo beinhalten. Die Gene sind in Strukturen verpackt, die als Chromosomen bezeichnet werden. Wir erben die Hälfte unserer Chromosomen von unserer Mutter (mit der Eizelle) und die Hälfte von unserem Vater (mit der Samenzelle). Also stammt jeweils die Hälfte unserer Gene von einem Elternteil. PKAN ist eine autosomal rezessiv vererbte Krankheit.

Dies bedeutet, dass zwei Kopien des fehlbuchstabierten (mutierten) Gens, eines von jedem Elternteil, erforderlich sind, um die Krankheit in Erscheinung treten zu lassen. Andere Formen der NBIA sind wahrscheinlich ebenfalls durch derartige Mutationen bedingt, aber in anderen Genen. 

F: Wie groß ist die Wahrscheinlichkeit, dass HSS in einer Familie erneut auftritt, die bereits ein erkranktes Kind hat?
A: Jeder Elternteil hat, sofern er nicht selbst an HSS leidet, eine normale und eine mutierte Kopie des HSS-Gens und ist deshalb Träger der Krankheit. Das Risiko, dass eine Schwangerschaft in einem kranken Kind resultiert, beträgt daher 25%, wobei Knaben und Mädchen gleich häufig betroffen sein können. Wegen dieses Risikos haben viele Eltern mit einem HSS-Kind Angst weitere Kinder zu bekommen. 

Wenn ein Elternteil, der Träger ist, ein Kind mit einem anderen Partner bekommt, ist das Risiko wahrscheinlich viel geringer, sofern der neue Partner mit dem Träger/der Trägerin (und somit mit dem kranken Kind) nicht blutsverwandt ist, ist die Chance, dass auch er/sie Trägerstatus besitzt, sehr gering. Ebenso reduziert eine Schwangerschaft mit einer Samen- oder Eispende die Möglichkeit eines weiteren kranken Kindes. Die Wahrscheinlichkeit, Träger für eine Form der NBIA zu sein liegt in der Gesamtbevölkerung ungefähr zwischen 1:275 bis 1:500.

Sofern Sie mit einem Patienten, der an einer Form von NBIA erkrankt ist, blutsverwandt sind und Kinderwunsch haben, können Sie die Risiken und die möglichen Untersuchungsverfahren mit einem Humangenetiker in Ihrer Nähe besprechen. 

F: Berichten Sie etwas über Ihre Forschungsarbeiten:
A: Unser Labor an der OHSU arbeitet zusammen mit der Gruppe von Dr. Jane Gitschier von der UCSF. Nachdem PANK 2 gefunden ist, versuchen wir zu klären, weshalb Mutationen in diesem Gen zu Symptomen wie Neurodegeneration und Retinitis pigmentosa führen. Wir wollen die normale Sequenz dieses Gens mit der veränderten der Patienten vergleichen. Wir hoffen, dass uns die Aufklärung des Gendefekts  ein besseres Verständnis der biochemischen Abläufe ermöglicht und wir auf diesem Wege neue Behandlungsverfahren finden können. Wie in der Forschung häufig, resultieren aus einer gefundenen Antwort auch viele neue Fragen. Unter denen, die uns zur Zeit beschäftigen, sind die Folgenden:

Wie führt der Gendefekt zu einer Eisenspeicherung im Gehirn?
Wie ist die normale Funktion von PANK2?
Sind andere Formen von NBIA durch Mutationen in ähnlichen Genen hervorgerufen? 

F: Wie weit ist Ihre Forschung?
A: Die Entdeckung von PANK 2 war ein wesentlicher Meilenstein und wir kennen jetzt genau die Mutationen, die die Krankheit in mehreren Dutzend betroffener Familien verursachen. Dies ermöglicht uns die Beziehung zwischen der Art der Mutation und den klinischen Symptomen zu untersuchen. Wir sind auch dabei, den Effekt dieser Genmutationen in anderen Organismen wie Hefen, Fruchtfliegen und Mäusen zu untersuchen. Wir haben klinische Studien begonnen, die weitere biochemische Veränderungen bei Patienten mit PKAN abklären sollen. Wir setzen die klinischen Studien fort, die die Basis für mögliche therapeutische Versuche in der Zukunft bilden sollen. 

F: Was können NBIA Familien tun, um die weitere Forschungsarbeit zu unterstützen?
A: Viele Familien haben Blutproben zur Verfügung gestellt, die uns geholfen haben, das Gen zu finden. Da das Gen jetzt bekannt ist, führen wir die Testung nicht mehr im Rahmen einer wissenschaftlichen Studie durch (siehe auch Universität von Chicago, Info über Gentest). 

Wir haben ein internationales Register, in dem wir klinische Informationen und biologisches Untersuchungsmaterial (Blut- und Gewebeproben von einigen Familien) sammeln. Familien, die an unserer wissenschaftlichen Arbeit teilnehmen wollen, können Kontakt zu uns aufnehmen unter Dr. Susan Hayflick, Phone 001/503/494-4344, E-mail: coryellj@ohusu.edu..

Wir werden diese Kontakte und die klinischen Informationen in unser Register aufnehmen. In einigen Fällen würden wir gerne medizinische Berichte haben, um die klinischen Informationen besser verstehen zu können. In anderen Fällen werden wir vielleicht um Blutproben von Familienmitgliedern für die laufende oder zukünftige Forschung bitten. Da es sich um eine seltene Erkrankung handelt, kann die Übermittlung Ihrer Informationen ein wertvoller Beitrag sein, der uns hilft, die Richtung unserer zukünftigen klinischen Forschung zu erkennen und zu planen.